代謝工程學
代謝工程學是指採用遺傳處理技術更改新陳代謝的途徑的科學。自上世紀80年代初代謝工程學出現以來，不僅在概念水平，而且在把這些概念轉變成實際的產品與處理過程方面都有了引人注目的進展。
文／余志平
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代謝工程學是指採用遺傳處理技術更改新陳代謝的途徑的科學。自上世紀80年代
初代謝工程學出現以來，不僅在概念水平，而且在把這些概念轉變成實際的產品
與處理過程方面都有了引人注目的進展。
由於開發一種新藥的成功率低，費時長，藥物開發的成本高，因此對於製藥公司
來說，將盡可能多的藥物備選分子引入他們的開發渠道是非常重要的。
藥物備選分子的一個重要來源是天然產品。不過，這些天然產物的藥動學與藥效
學特性可能並不是最優化的。
目前，有機化學方法廣泛用於合成許多藥物。經過不懈地努力，科學家們目前可
以做到將手徵性中心和功能性基團精確地引入到分子中。組合化學合成的出現可
以使人們能夠在一些位置上採用不同的替換物來替換，以構造完整的分子簇，這
樣製藥公司就可以迅速地試驗有希望的備選藥物的各種結構變異。新近，在複雜
分子的試管內的組合作用試驗過程已經使用了酉每類。化學合成中的下一步是在
細胞內使用酉每來合成新的產物。
一種新的或現有的藥物的產生通常需要在生物合成反應過程中引入一些基因。原
則上，代謝工程學並不僅僅是將一些基因引入到細胞中－－它往往涉及平衡新的
代謝途徑中的一些基因，這樣就沒有基因會過度表達，搶奪母體細胞用於培育和
生物合成產品，由此限制產品的合成，代謝工程學還涉及從中央代謝途徑到所需
分子的生物合成途徑的有趣資源。同樣，基因表達的控制──尤其是多種基因的
同時控制，以及代謝流－－在異種代謝途徑內和該途徑與宿主自然代謝之間的平
衡是運用代謝工程生產藥物的核心問題。
在過去10年中，代謝工程學已經在基礎和實用的方法方面對天然產品藥物發揮了
作用。
在生物學上的近親關係異種宿主中，例如鏈霉菌，大腸桿菌和酵母等，在定量反
應劑中產生化合物的能力，簡化了蛋白質工程和代謝工程學的程序。將有意義的
細胞資源轉換成這些生物合成方法，以及在細胞內異種途徑的有效表達，最終將
產生價格便宜的藥物，尤其是對於發展中國家的疾病治療，更是意義深遠。
一直以來，人們對類化合物非常感興趣。目前，科學家們已經發現一些倍半烯應
用於抗害生物製劑和抗癌製劑。例如，artemisinin，一種從香艾(Artimisia an
nua)中提取的倍半烯是目前知道的沒有產生耐藥的少數幾種抗瘧藥物之一，被認
為是特效藥物。還有我們已經熟知的紅豆杉醇，治療某些癌症(卵巢，乳腺，肺和
頸部，膀胱和子宮頸，黑素瘤和卡波氏肉瘤等)有效。但是，上述幾種藥物尚不能
完全進行經濟地化學合成，價格相當昂貴，妨礙了它們在臨床上的應用。像這些
藥物，如果能夠在細菌中進行生產，將明顯降低其生產成本，增加進入臨床試驗
和市場的機會。
在微生物中產生類胡蘿蔔素的代謝工程已經有許多報告。但是，描述在機體中產
生烯的報告還很少，這主要是由於烯環化酉每基因在細菌中的表達不良，烯環化
酉每的循環緩慢與異戊(間)二烯基焦磷酸鹽前體的供應不足。最近，在大腸桿菌
有機體內產生高水平的烯已經得到證實。烯環化酉每基因表達的問題已經通過異
種表達最優化的基因合成而克服，完全異種途徑的增加大大改善了異戊(間)二烯
基焦磷酸鹽前體供給環化酉每。有趣地的是，已經發現，IPP，DMAPP和/或FPP積
聚在細胞中，當不存在環化酉每時是有毒的，提示平衡前體的可用性與異種生物
合成途徑的基因表達的重要性。P450與修飾酉每(糖基轉移酉每，乙酉先基轉移酉
每等)將能夠在微生物發酵中大量生產便宜的烯藥物。在烯石蠟羥基化之後，需要
將功能基團供應給生長的媒介，或者需要輸送到細胞中，或者在細胞中合成，這
需要結合更多的異種途徑。在異種宿主中進行這些複雜反應的能力將打開在異種
宿主中產生分子的全新領域。烯環化酉每，烯環化酉每和大量的其它烯功能化酉
每的實驗室進化，以及異種宿主中這些進化的酉每結合表達，將能夠產生比給人
類治療疾病的藥物更為有意義的變異物質。
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